俄罗斯工程院外籍院士张丹:中国生物医药领域正在发生重大变化

李靖恒2021-09-10 15:20

经济兴发网 记者 李靖恒 “中国现在是集采的市场,加入ICH(国际人用药品注册技术协调会)后世界市场也到了中国。企业在目前的竞争下也面临两大变化。在两大变化之下,我们深圳的出路何在?全国的出路何在?”

9月9日,俄罗斯工程院外籍院士张丹在深圳创新发展研究院发表了“中国新药研发的机遇与挑战”的演讲报告,提出了上述问题。

在张丹看来,中国加入ICH给国内生物医药产业带来了深远的影响:“中国目前这个市场就是国际市场,外资原研药都进来了,数据互认了。”

新冠疫情以来,生物医药领域得到了前所未有的关注。张丹表示,疫情缩短了部分药物研发漫长的流程,也改变了这个产业的投资回报。今年上半年全球投资向生物医药急剧集中,达到历史最高点。

张丹于2020年当选俄罗斯工程科学院院士,在该次报告中,他还谈到了生物医药领域诸多其他重要议题,包括政策变化、市场状况、专利保护、新药研发等,相关内容经记者整理如下——

问题:我国生物医药领域近年来发生了哪些重大变化?

张丹:从2015年开始,2015年发了一个国务院44号文,基本上重塑了我们现在的生物药的市场。首先,当时累计消除了3.6万件IND(新药临床实验申报)和NDA(新药申报)申请批件;第二,2007年之前所有的仿药都要重新做一遍生物等药性,这产生了巨大的反响。也就是说,过去批的再来一遍,而当时我们国家仿药占了绝大多数,90%都是仿药。当时一旦查出你有造假等违规行为,3年、5年不许报药,你上了黑名单了。结果,很多企业自动撤药,国内83%的申请撤掉了。

2016年,国家改变了新药定义,以前是中国没批过的算新药,现在变成了全球都没批过的才是新药,这改变的影响是巨大的。没有改之前,一个药在欧盟批了20年,只是中国没有批,在中国就算新药。以至于当时很多全世界已经过期的仿药在中国的价格最高,因为中国还当新药。这一改把它消除了,增加了大家做新药的难度,你全球哪都没有批过才是新药,这下门槛迅速拉高。

2017年,中国加入了ICH。第一个I是“国际”的意思,C是“委员会”的意思,最关键的“H”是“和谐”,其目标是协调成员国的审评审批的技术标准一致化,临床实验、生产标准和动物实验的技术标准一致化。一致化的结果是数据互认。我们中国做的数据美国能认,美国做的中国认,还包括欧盟、日本等等,这实际上相当于生物药的WTO。

当年的“两办”发的42号文进行了系列的改革,我们新的药品管理法修法的基础就是42号文,这42号文写了36条,其中前14条讲的临床,我很少见两办文件写临床的,这看出国家高度重视。对于数据、申报、创新带来了根本性的改变。42号文和44号文奠定了中国所有的重大生物医药改变的基础。

2019年集采开始了,集采的结果是什么?不仅仅价格降了,差不多每次集采使我们生物药的市场份额消失了1千亿。

问题:目前中国生物医药市场的情形如何?

张丹:中国目前面临一个非常奇怪的市场。两大因素左右着市场,第一是集采下药物公司之间的你死我活的拼死竞争,第二是ICH条件下数据互认使外国的原研资源迅速进中国。

2016年那一年国家批了6个新药,3个国产3个进口。2017年国家第一年加入ICH,当年40个进口1个国产。2018年40个进口9个国产。2019年52个批准中也是40多个进口。2020年就是新冠疫情了。今年做得不错,差不多1:1了。

我想说的是,中国目前这个市场就是国际市场,外资原研都进来了,数据互认了。最典型的影响是两价和九价的HPV疫苗,中国加入ICH之前GSK(葛兰素史克)用了11年才把国外批准的两价疫苗在中国获得批准,因为中国不认他的海外数据。在中国它要重新做一遍一期、二期、三期试验,结果它在中国十年之后才能上市,上市之后半年内就撤了,因为九价疫苗都上市了。

九价批准的时候正好中国刚刚加入ICH,中国刚刚有一个轰动的影片叫《我不是药神》,这个情况下国家加速批准,从他申报NDA到批准8天,用的数据都是海外数据,因为数据互认了。以至于生产HPV疫苗的默克公司大吃一惊,没有想到批那么快,所以根本没有为中国生产,批完之后其实是没药的。

为什么会产生这个情况?因为中国现在是集采的市场,加上ICH产生的世界市场。企业在目前的竞争下也面临着相应的变化。这样的现象其实不是中国独有,历史上其他国家很多也经历了。我以日本为例,日本以前是1700多家企业,通过缓慢式集采(中国比较快),消减到200多家,利用ICH走向世界的大概十来家。

问题:加入ICH对新药上市带来了什么样的影响?

张丹:最早中国的招商引资的战略是首仿药,谁仿得最快谁是老大。在2016年之前,谁第一个在国内仿造成药,国家当做新药一样给数据保护,定价也比较高。

后来进化到了做新药,但是毕竟国内新药创新能力略微薄弱,所以我们当时做了一系列的是学海外创新的略加改构的药,我们叫做me-too药物。 但是咱们国家的学习能力超强,这个me-too变成了“we-too”,一堆人都能学,这下几十个上百个都可以干,一下生生把创新药做成了仿制药。

在中国加入ICH之前,那个时候海外原研药物批复进中国7年、10年进不来,要想进中国得重新做临床一期、二期、三期。加入ICH之后,药品回报率就开始迅速改变,国内的创新药开始降价打价格战。以肿瘤免疫治疗的旗舰型的产品PD1为例,现在中国的PD1价格是美国的1/20。

不过,中国也开始享受到了ICH的红利。历史上咱们国家在加入ICH之前是没有一个创新的成药进入过西方的主流市场。

中国加入ICH之后,美国认了中国的临床数据。ICH使得中国的创新药历史性地进入了美国市场。比如百济神州的泽布替尼,他的二期的数据全部来自中国,一期在美国和澳大利亚做的。还有和记黄埔的呋喹替尼,这跟百济那个不一样,百济那个药那是美国先批,美国批了7、8个月以后中国才批的。和记黄埔是中国先批然后再到美国批准。

最近中国有很多的企业在做PD1、PDL1,也就是免疫治疗,若干家企业都排队申请在美国批准上市。为什么不只考虑国内?结论是美国那儿挣钱多。首先美国立法不允许搞集采。美国的商业保险是第一大,政府保险是第二大,中国是正相反。事实上没有任何一个国家只靠政府保险就能负担所有的创新药,再富的国家都做不起,一定要商保加政府保险。美国报销一般是批准之后的第二天就报了,也就是说你在批完以后很快可以见到现钱。并且,美国批创新药的大概是世界上最有经验的药学机构,这两年来看全世界首发新药80%都在美国。

由于ICH成员国之间数据互认,可以加速评审、避免重复试验。这对企业来说,市场一下就变得很大,回报也更高,而不是一个一个国家的拼。现在我们说做创新药,你不管在深圳、北京还是上海,都不得不“胸怀祖国放眼世界”。

这个时刻我们再谈论任何的事情不能只看中国市场,特别是创新。创新药在集采情况下,在ICH来到中国的情况下,我们的出路只有国际,也只有这样才能产生第二个生物医药的“华为”。只在某一个市场单打独斗风险是非常大的。

问题:目前专利在生物医药研发中扮演着什么样的作用

张丹:比如说,你在实验室里面发现一个活性物质,在机理上做一些阐明,做了体内体外的一些实验,然后申请专利了。差不多1万个专利批准1个药上市,1/10000。

为什么他会失败那么多?你从有专利开始,做一堆临床前的准备,然后申请IND上临床,要临床批文。然后临床一期、二期、三期。然后申请NDA上市许可,最后开始销售。也就是说从你有专利到形成销售、获得回报,时间长了去了。也就是说,大量的专利时间都花在漫长的国家规定的流程中。

所以美国搞了一个Hatch-Waxman法案 。法案说这个专利对企业非常重要,赚点钱就靠专利的独家垄断经营赚钱贴补研发。一般你批完药,专利保护就剩两三年、三四年了,还卖不出价专利就没了。所以国家决定由于国家的行政手段、国家的行政流程造成的专利时间损失,国家专利局予以补偿,这是专利补偿。补偿多少?美国有一个算法,挺复杂的。大分子补偿不超过14年(专利时长一般20年),小分子5年、7年不等。

2020年1月15号,中美贸易协议的第一部分签署,其中有一个条款是专门针对生物医药的,那个条款叫“专利链接,专利补偿,数据保护”。结果是美国的生物医药股市上扬,但是当天中国的生物医药也上涨了,因为数据互认的问题。

专利链接把专利局和药物局链接上了,现在企业报药去药监局,说我们拿一个临床号报一个上市,他要让你打一个勾:第一个勾声明说专利是我的;第二个勾表示专利不是我的,但是原专利过期了;第三个是专利不是我的,原专利没有过期,但是我保证在专利过期之前绝对不上市,我们做一下科研,绝对不上市;第四项最狠,说专利也没过期,专利我也没有,但是我准备挑战专利,证明别人的专利无效。当你把这个声明一签,药监局就把信息给了专利局,专利局通知专利持有人说有人要挑战你,准备应战。这就是专利链接制度,这个制度下你没有办法逃避,偷偷摸摸地干没戏,一切摆在桌面上。

专利到底有多大的价值?美国批一个药平均每周的销售额300万美元,这就是专利的价值。专利实际上是国家允许的垄断,因为人命关天,所以国家认可人命有那么的高价值。我们宁愿允许专利垄断经营,来吸引大家把真知灼见财力都用在生物医药里,这是社会做出的一个判断,临时给你垄断。专利补偿好像就生物医药有,没有见过什么IT补偿,其他领域的专利也没有见过补偿。

新的专利法修改了很重要的一条。如果专利早就没了怎么办?药监局给数据保护:如果你满足一定条件下即使没专利了,这样的作用机理、作用靶点、治疗的病,未来几年不批药了,即使没专利也不让新药上市了,这是数据保护,非专利保护。用这几个手段来,我们补偿了漫长流程造成的时间损失。

生物医药的申请专利漫长,1/10000的成功率,投那么多钱,现在最新的测算大概是成功一个药是26亿美元。为什么有这么多人往里投钱呢?结论是回报高,驱利的行为非常明显。

问题:新冠疫情以来新药研发发生了什么变化? 

张丹:生物医药在新冠疫情之下,回报率达到了从来没有见过的高峰。以前,从第一次临床到上市批准,这个时间段大概有6到8年不等。而且这段时间你赚不到一分钱,要不断地投钱,几个亿、几十个亿不断往里投。新冠疫情后出现了非常奇妙的变化,从临床到上市,由7年变成了7个月,那这个回报算起来简直是不可同日而语,不是10倍的关系,是几十倍的改变。

在新冠疫情期间,包含中国在内的主要国家都说紧急情况下可以抄近道。看得见的手和看不见的手同时在启动,加速这个行业新技术的应用,对新疾病进行解读和攻克。

新冠疫情期间,中国公布的网上能够查出来的、正在进行的新冠相关的临床实验大概5、6百个,绝大部分都是未经药监局批准的由医生发起的临床实验,叫做IIT实验。药监局也批了一些,药监局批的是IND实验。

不过,现在必须面向世界,最好是我们的产品在各个国家都能卖。这样的话,集采造成的暂时市场的缩减,能在全球方面得到补偿。从临床一期就要考虑有没有可能多国多中心,而不是只在一个国家,一个机构来做临床实验。这样才能加速产品在多国的认可。

ICH专门制定了 “疫时期指南”,就是鼓励大家从早期就全球化,我注意到我们绝大部分企业都没有做到。我们好不容易搞了一个新药,从起步这一霎那就落后了。事实上我们国家在新冠疫情期间有很多,无论是中药、西药都做了很多的尝试,有些是有临床效果的,只是我们没有规范地按照ICH标准进行深思熟虑地设计。

问题:以深圳市为例,深圳在发展生物方面能做些什么?

张丹:第一,充分利用深圳先行先试的制度优势,在深圳率先进行多人种研究。大家如果认可国际化这个事,最好是帮着国内用最低的成本进入国际市场,而不是逼着企业全世界跑。

第二,利用深圳区位优势,在周边国家和地区搞一个协调组织联盟,先推行数据互认。国家已经开了这个口子,就是香港、澳门使用我们批准的产品,进入广东九个城市。其中香港澳门他们建的分支机构等能够扩大。扩大是说不光是他进咱们这儿,咱们能够进入到他那儿去,加速我们的产业走向国际。

第三是人才培育方面。最佳的人才不都是华人,而事实上从全球来看也不主要是华人。我们现在一说人才引进,都是引进会讲华语的,如果我们去美国去报药、卖药,你怎么可能让华人作为主打,华人在那里是少数派。所以走向世界,就要把人才准备好。我们深圳有没有一个人才的平台?使我们的企业很容易在深圳就能够找到这些国际的专家、讲更多语言的人才。

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